ADC منشیات کی نشوونما کے چار اہم عناصر اور ترقی کے رجحانات

ADCs (antibody-drugconjugates) ٹیکنالوجی ایک دوسرے کے ساتھ لنکر کے ذریعے ایکرقوبی اینٹی باڈیوں اور منشیات کے انووں کو جوڑنا ہے ، نسجوں کو نشانہ بنانے کے لئے منشیات کے انووں کو لے جانے کے لئے اینٹی باڈیوں کے مخصوص ہدف کو استعمال کرنا ، منشیات کے نظامی زہریلے ضمنی اثرات کو کم کرنا ، منشیات کے علاج کی کھڑکی کو بہتر کرنا ممکنہ کو بڑھانا اینٹی باڈی تھراپی [1]. خون میں گردش کرنے والی اے ڈی سی کے ہدف کے اینٹیجن سے منسلک ہونے کے بعد ، یہ کلاتھرین (ثالثی) والی اینڈوسیٹوسس کے ذریعہ اندرونی ہوجاتا ہے۔ اس کے بعد اندرونی کمپلیکس اینڈوسوم-لیزوسوم راستے میں داخل ہوتا ہے ، اور زیادہ تر معاملات میں پہلے اوائل انڈوموم میں ، اور پھر لیزوسومس میں پہنچایا جاتا ہے۔ تیزابیت والا ماحول اور پروٹولیٹک انزائم ADCs پر مشتمل لیزوسومز کے انحطاط کا سبب بنتے ہیں ، اس طرح سائٹوٹوکسک دوائیوں کو سائٹوپلازم میں چھوڑ دیتے ہیں۔ جاری کردہ سائٹوٹوکسک دوائی پھر سائٹوپلازم میں بہتی ہے اور ڈی این اے داخل کرنے یا مائکروٹوبول ترکیب کی روک تھام کے ذریعے اپوپٹوس کو اکساتی ہے۔ لہذا ، درست ہدف ، اینٹی باڈی ، لنکر اور سائٹوٹوکسک پے لوڈ چار اہم عوامل بن چکے ہیں جو ADCs منشیات کو متاثر کرتے ہیں۔

1. ADC منشیات کے بنیادی چار عناصر

1.1 صحیح ہدف کا انتخاب

اے ڈی سی کی کامیاب ترقی کا دارومدار اینٹی باڈیز کے مخصوص پابند ہدف اینٹیجن پر ہے۔ مثالی اے ڈی سی کا ہدف ٹیومر خلیوں کی سطح پر اعلی اظہار ، کم بازی یا معمول کے ؤتکوں میں کوئی اظہار رائے نہیں ہے ، یا کم از کم مخصوص ٹشوز تک محدود ہے ، جیسے سی ڈی 138 ، 5 ٹی 4 ، میسوتیلین ، لیوکیمیا اور سی ڈی 37۔ معمول کے ؤتکوں میں ظاہر کردہ اہداف سے اے ڈی سی کی دوائیں ضائع ہوجائیں گی ، جو نہ صرف جی جی کوٹشن کا باعث بنتی ہیں۔ زہریلے اثرات ، بلکہ کینسر کے ؤتکوں میں افزودہ ADC کی خوراک کو بھی کم کرتا ہے اور ADC منشیات کے علاج ونڈو کو بھی کم کردیتا ہے۔

موزوں ADC سرگرمی سیل کی سطح پر موجود antigens کی تعداد سے متعلق ہے۔ مطالعات سے پتہ چلتا ہے کہ موثر اے ڈی سی سرگرمی کو حاصل کرنے کے ل cell سیل سطح پر کم از کم 104 اینٹیجنز کی ضرورت ہوتی ہے تاکہ اس بات کا یقین کیا جا سکے کہ سائٹوٹوکسک دوائیوں کی مہلک خوراک سیل میں پہنچائی جا.۔ ٹیومر خلیوں کی سطح پر اینٹیجنوں کی محدود تعداد کی وجہ سے (اوسطا anti اینٹی جینز کی ہر سطح کی سطح تقریبا 5،000 5 سے 106 ہوتی ہے) ، اور زیادہ تر کلینیکل اسٹیج ADC منشیات کا اوسطا DAR 3.5 سے 4 ہوتا ہے ، لہذا ADC دوائیں پہنچائی جاتی ہیں ٹیومر سیل بہت کم. روایتی سائٹوٹوکسک دوائیوں جیسے میتھوٹریکسٹیٹ ، پیلیٹیکسیل اور انتھرا سائکلائن اینٹی بائیوٹکس کے ساتھ مل کر ADC کی کلینیکل ناکامی کی ایک بڑی وجہ یہ بھی سمجھی جاتی ہے۔

خصوصیت اور خاطر خواہ اظہار کے علاوہ ، زیادہ سے زیادہ حدف کا antigen بھی ADC کے موثر ہونے کا سبب بنتا ہے۔ اینٹی باڈی کو ہدف سیل کے سطحی اینٹیجن پر پابند کرنے سے اینٹی باڈی اینٹیجن کمپلیکس کے داخلی راستے کو سیل میں لے جاسکتا ہے ، اور اس طرح دوائیوں کے انٹراسیولر ترسیل کو حاصل کیا جاسکتا ہے۔

اس وقت ، لیوکوائٹ سطح کی تفریق اینٹیجن سب سے پہلے وسیع پیمانے پر استعمال شدہ ADC ہدف ہے۔ فی الحال ، کلینیکل ڈویلپمنٹ مرحلے میں 20 ADC دوائیوں کے لیوکوسائٹ مائجن کی سطح پر 10 اہداف (CD33 ، CD30 ، CD79b ، CD22 ، CD19 ، CD56 ، CD138 ، CD74) ہیں۔ بہت ساری اے ڈی سی ادویات لیوکوائٹ سطح کی اینٹی جینوں کو بڑی حد تک نشانہ بناتی ہیں کیونکہ یہ اینٹیجنز ٹیومر کے ؤتکوں میں انتہائی اظہار کیے جاتے ہیں ، عام ہیماتوپوائٹائک ٹشوز میں اظہار نہیں کیا جاتا ہے یا انتہائی نچلی سطح پر اس کا اظہار ہوتا ہے۔

اس کے علاوہ ، کچھ ٹھوس سطح کی رسیپٹر انووں کو آہستہ آہستہ مناسب کلینیکل اے ڈی سی اہداف پایا گیا ہے ، جیسے پروسٹیٹ کینسر پر پی ایس ایم اے ، ایپیڈرمل نمو عنصر رسیپٹر ای جی ایف آر اور ڈمبگرنتی کینسر کے ٹشو نیکٹن 4 اور دیگر اے ڈی سی دوائیں کلینیکل فیز II میں داخل ہوگئیں۔ کڈسیلا کو ایف ای ڈی اے نے HER2 کے ہدف کے ساتھ 2013 میں منظور کیا تھا۔ 2019 میں ، ایف ڈی اے نے NECTIN4 کے ہدف کے ساتھ منظور شدہ پیڈسیف ٹھوس ٹیومر کے علاج کے لئے منظور شدہ دوا کا دوسرا نشانہ ہے۔

1.2 مائپنڈوں کا انتخاب

اینٹی باڈی کے انووں کی اعلی خصوصیت ADC منشیات کی افادیت کے حصول کے لئے بنیادی ضرورت ہے ، تاکہ ٹیومر سائٹ پر سائٹوٹوکسک ایجنٹ کو مرتکز کیا جاسکے۔ اعلی تعلق کے مخصوص اینٹی باڈیوں پر انحصار کرنے کے علاوہ ، صحت مند خلیوں کو زہریلا سے بچنے کے علاوہ ، گردش کے نظام کے ذریعہ ٹیومر کی مخصوصیت کی کمی والی اینٹی باڈیز کا خاتمہ ہوسکتا ہے ، جس سے اے ڈی سی منشیات کو جی جی کوٹ ہوجاتی ہے۔ ٹیومر کے ؤتکوں تک پہنچنے سے پہلے۔ اسی وجہ سے ، مائجن کی کھوج اور پابندیوں کو روکنے کے لئے سائٹوٹوکسک دوائیں عام طور پر ایف سی کے حصے یا ایم اے بی کے مستقل علاقے سے منسلک ہوتی ہیں۔

چونکہ یہ 150 ک ڈیڈا اینٹی باڈی انو نہ صرف متعدد قدرتی سائٹس کو جوڑنے کے ل for رکھتے ہیں ، بلکہ دیگر رد sites عمل سائٹوں کے ل. بھی ان میں ترمیم کی جاسکتی ہے ، اس لئے تمام اے ڈی سی اینٹی باڈیز اس وقت آئی جی جی انو ہیں۔ آئی جی جی انو کا فائدہ ٹارگٹ اینٹیجن کے لئے اس کی اعلی وابستگی اور خون میں طویل نصف حیات ہے ، جو ٹیومر سائٹ پر جمع ہونے میں اضافہ کا باعث بنتا ہے۔ دیگر آئی جی جی مالیکیولوں کے مقابلے میں ، آئی جی جی 1 اور آئی جی جی 3 میں اینٹی باڈی پر منحصر سائٹوٹوکسیٹی (اے ڈی سی سی) اور تکمیل پر منحصر سائٹوٹوکسیٹی (سی ڈی سی) ہے ، لیکن چونکہ آئی جی جی 3 میں نصف حیات کم ہے ، لہذا یہ اے ڈی سی منشیات کا مثالی انتخاب نہیں ہے۔ اس کے علاوہ ، آئی جی جی 2 اور آئی جی جی 4 کے مقابلے میں ، سیل میں آئی جی جی 1 کے ذریعہ بنائے گئے قبضہ کو کم کرنا آسان ہے ، لہذا سیسٹین پروڈکشن کی بنیاد پر اے ڈی سی منشیات تیار کرنا مشکل ہے۔ لہذا ، کیونکہ آئی جی جی 1 میں نسبتا strong مضبوط اے ڈی سی سی اور سی ڈی سی ، لمبی نصف حیات ، اور آسان پیداوار ہے ، فی الحال بیشتر اے ڈی سی ادویات آئی جی جی 1 سکففولڈز [3] کا استعمال کرتے ہوئے تعمیر کی جاتی ہیں۔

آدسی زندگی گردش کرنے کا ایک اہم عامل اے ڈی سی کی امیونوجنکٹی ہے۔ ابتدائی ADCs نے ماؤس مونوکلونل مائپنڈوں کا استعمال کیا تاکہ انسانی جسم میں ایک مضبوط ، شدید مدافعتی ردعمل (HMA) پیدا ہوسکے۔ فی الحال ، زیادہ تر ADCs ہیومنائزڈ اینٹی باڈیز یا مکمل طور پر ہیومنائزڈ اینٹی باڈیوں کا استعمال کرتے ہیں۔

عام طور پر ، اے ڈی سی فن تعمیر کے لئے مثالی ایم اے بی ایک ہنماائزڈ یا مکمل طور پر ہیومنائزڈ آئی جی جی 1 انو ہونا چاہئے جو صحتمند خلیوں کے ساتھ بغیر کسی رد عمل کے ٹیومر خلیوں کو منتخب طور پر باندھ سکتا ہے۔ اس کے علاوہ ، کامیاب علاج کے ل AD مطلق عنصر کے بجائے اے ڈی سی انٹرنلائزیشن ایک اہم عنصر ہوسکتی ہے۔

1.3 ٹاکسن انو کا انتخاب (پے لوڈ)

اے ڈی سی منشیات کی نشوونما میں کامیابی کے لئے زہریلا کے مالیکیول ایک اہم عنصر ہیں۔ جسم میں انجکشن والے اینٹی باڈی کا صرف ایک چھوٹا سا حصہ ٹھوس ٹیومر کے ؤتکوں میں جمع ہوتا ہے ، لہذا سب سے پہلے ذیلی نانومولر زہریلا انو (آئی سی 50 قدر 0.01-0.1nM) ہونا ہے۔ مناسب پے بوجھ اس کے علاوہ ، زہریلے انووں کے ل function مناسب فنکشنل گروہوں کا ہونا ضروری ہے جو جوڑا جاسکیں ، مضبوط سائٹوٹوکسائٹی ہوں ، ہائیڈرو فوبک ہوں ، اور جسمانی حالات کے تحت بہت مستحکم ہوں۔

اس وقت ADC منشیات کی نشوونما کے ل used استعمال ہونے والے زہریلے انووں کو دو اقسام میں تقسیم کیا جاسکتا ہے: مائکروٹوبول انبیوٹرز اور ڈی این اے کو نقصان پہنچانے والے ایجنٹوں ، اور دیگر چھوٹے انووں جیسے α-امانیٹین (سلیکٹیو آر این اے پولیمریج II inhibitors) بھی زیر مطالعہ ہیں [12]۔ سابقہ ​​کی نمائندگی ایم ای ایم ای اور ایم ایم اے ایف (مفت منشیات آئی سی 50: 10-11-10-9M) سیئٹل کے جینیٹکس اور ڈی ایم 1 اور ڈی ایم 4 (مفت دوائی آئی سی 50: 10-11-10-9M) نے ایمیونو جینز کے ذریعہ تیار کی ہے۔ مؤخر الذکر کی نمائندگی کیلیشیمکین ، ڈوکارمائکنز ، اور اسپیروجن کے پی بی ڈی (مفت منشیات آئی سی 50 جی جی لیفٹیننٹ؛ 10-9M) کرتی ہے۔ کلینیکل مرحلے میں ان زہریلاوں سے متعلقہ ADC دوائیں کھوجتی ہیں اور تیار کی جاسکتی ہیں۔ بہت ساری کمپنیاں اپنے تنخواہوں کو بھی تیار کررہی ہیں ، جیسے نیرویانو میڈیکل سائنسز ، مرسانا تھیراپیٹکس اور دیگر کمپنیاں۔

1.4 لنکر کا انتخاب

اگرچہ یہ ضروری ہے کہ ٹیومر خلیوں کی قسم کے مطابق مخصوص اینٹی باڈیز اور پے لوڈ کا انتخاب کرنا ضروری ہے ، لیکن دواسازی ، دواسازی اور علاج ونڈوز کے لحاظ سے ، اینٹی باڈیز اور پے لوڈ کو محدود کرنے کے لئے مناسب لنکروں کا انتخاب اے ڈی سی کی کامیاب تعمیر کی کلید ہے۔ مثالی لنکر مندرجہ ذیل شرائط کو پورا کرنا ضروری ہے: (1) لنکر کو خون کی گردش کے نظام میں مستحکم ہونے کی ضرورت ہے ، اور جب وہ ٹیومر کے خلیوں میں یا اس کے قریب ہوتا ہے تو وہ تیزی سے فعال پے لوڈ کو جاری کرسکتا ہے۔ لنکر کا عدم استحکام پے لوڈز کی قبل از وقت رہائی کا باعث بنے گا ، جس کے نتیجے میں عام ٹشوز پیدا ہوجاتے ہیں۔ سیل کو نقصان ایک کلینیکل مطالعہ بھی ہے جس میں یہ دکھایا جارہا ہے کہ مخمل الکلائڈز کا ADC استحکام منفی رد عمل سے الٹا تعلق رکھتا ہے۔ لہذا ، اینٹی باڈی ، ٹیومر ٹشو اور پے بوڈ کے امتزاج کے ل the ، بہترین استحکام کے ساتھ لنکر کا تعین کرنا بہت ضروری ہے۔ (2) ایک بار جب اے ڈی سی کو ہدف کے ٹیومر ٹشو میں اندرونی کر دیا جاتا ہے ، تو لنکر کو تیزی سے کلیئرنس کرنے اور زہریلے انووں کی رہائی کی صلاحیت کی ضرورت ہوتی ہے۔ ()) ہائیڈروفوبیسیٹی بھی ایک اہم خصوصیت ہے جو لنکر کے ذریعہ غور کی جاتی ہے۔ ہائیڈروفوبک لنکنگ گروپس اور ہائیڈروفوبک پے لوڈز عام طور پر اے ڈی سی چھوٹے انووں کی جمع کو فروغ دیتے ہیں ، اس طرح امیونوجنجیت کا سبب بنتے ہیں۔

لنکروں کو فی الحال دو قسموں میں تقسیم کیا گیا ہے: ایک کلیئئبل لینکر (تیزاب لیبل لنکر ، پروٹیز کلیئئبل لینکرز ، ڈسلفائڈ لنکر) ، اے ڈی سی منشیات کی اہم قسم۔ دوسرا غیر منقولہ تعلق ہے

کلیئ ایبل لنکر کو بلڈ سسٹم اور ٹیومر سیل کے ماحول میں فرق سے فائدہ اٹھانے کے لئے ڈیزائن کیا گیا ہے۔ مثال کے طور پر ، تیزاب سے حساس ہونے والے خون عام طور پر خون میں بہت مستحکم ہوتے ہیں ، لیکن وہ کم پییچ والے لیزوسومز میں غیر مستحکم ہوتے ہیں اور تیزی سے انحطاط کرتے ہیں ، آزاد ایکٹو زہریلا انو (مائلوٹارج (جیمٹوزوماب اوزوماکسین)) کو جاری کرتے ہیں۔ اسی طرح ، پروٹیز کے ساتھ حساس پروٹیز کٹیئبل لائنر خون میں مستحکم ہوتے ہیں ، لیکن پروٹیزس سے مالا مال لیزوسومز (ان کے مخصوص پروٹین ترتیب کو تسلیم کرتے ہیں) میں ، وہ تیزی سے کلی زہریلے مالیکیولوں کی رہائی کے لئے کلیئٹ ہوتے ہیں ، جیسے ویل سائیٹ کا تعلق انٹرا سیلولر کے ذریعہ تیزی سے ہائیڈرولائزڈ ہوتا ہے کیتھیپسن (ایڈسیٹریس (برینٹکسیمب ویوڈوتن))۔ ڈیزائن شدہ ڈاسلفائیڈ کراس سے منسلک لنکر انٹرا سیلولر کم گلوٹھایتون کے اعلی سطحی اظہار کا استعمال کرتا ہے ، اور کم ڈاسلفائیڈ بانڈ سیل میں زہریلے انو (IMGN-901 (anti-CD56-maytansine)) جاری کرتا ہے۔

نان کلیئبل لنکر مستحکم بانڈوں پر مشتمل ہے جو پروٹیز ہراس کے خلاف مزاحم ہے اور خون میں بہت مستحکم ہے۔ یہ اے ڈی سی اینٹی باڈی اجزاء پر مکمل انحصار کرتا ہے کہ وہ سائٹوپلازم اور لائسوسومل پروٹیز کے ذریعہ مکمل طور پر کم ہوجاتا ہے ، اور آخر کار کینسر خلیوں (جیسے اڈو-ٹراسٹزوماب ایمٹنسان ، T-DM1 ، یا کڈسیلا) کو مارنے کے لئے انحصار شدہ اینٹی باڈی سے حاصل شدہ امینو ایسڈ کی باقیات سے منسلک ایک پے لوڈ جاری کرتا ہے۔ ایک ہی وقت میں ، ADC منشیات جو لنکر کو روک نہیں سکتے ہیں وہ خلیوں سے خارج نہیں کی جاسکتی ہیں ، اور قریبی کینسر کے خلیوں کو جی جی کے حوالہ سے نہیں مار سکتی ہیں۔

یقینا ، لنکر کی قسم کا انتخاب ہدف کے انتخاب سے گہرا تعلق رکھتا ہے۔ ایڈیسی منشیات کے درمیان ، جس میں کلیئئبل لینکر ہوتا ہے ، ان کے اہداف بی سیل اینٹیجنز (CD19 ، CD20 ، CD21 ، CD22 ، CD79B ، CD180) ہیں ، جو وایو میں بہت موثر ثابت ہوئے ہیں۔ اس کے برعکس ، اے ڈی سی منشیات میں جو ناقابل تلافی تعلق رکھنے والوں کے ساتھ ہیں ، ان اہداف میں جن کی تصدیق کی گئی تھی کہ وہ ویوو میں اینڈوسیٹوزڈ ہیں اور تیزی سے لیسوسوومس کو منتقل کیا جاتا ہے جس میں سی ڈی 22 اور سی ڈی79 بی شامل ہیں۔

ٹیومر کے خلیوں میں مفت منشیات کی مخصوص رہائی کو یقینی بنانا لنکر کا حتمی مقصد ہے ، اور منشیات کی زہریلا پر قابو پانا بھی بہت ضروری ہے۔ آخر میں ، معاملے کے حساب سے تجزیہ کرنے کی ضرورت ہے تاکہ ADC منشیات کی تاثیر اور زہریلا کو متوازن کرنے کے لئے مناسب لنکر ، ٹارگٹ اور زہر کے انو کو کس طرح بہتر طریقے سے منتخب کیا جا.۔

2. اے ڈی سی منشیات کی ترقی کی تاریخ بنیادی چار عناصر کی تبدیلیوں کو دیکھتی ہے

اونکولوجی دوائیوں کی نشوونما بیسویں صدی کے وسط تک پائی جا سکتی ہے۔ پتہ چلا کہ نائٹروجن سرسوں نے کینسر کے خلیوں کو تیزی سے تقسیم کرتے ہوئے انفرادی ہڈی میرو اور لمفائڈ ٹشوز کو تباہ کردیا ہے۔ اس طرح کی دوائیوں میں فولک ایسڈ اور پورین ینالاگس (میتھوٹریکسٹیٹ اور 6-مرکپٹوپورین) ، مائکروٹوبول پولیمرائزیشن انابائٹرز / پروموٹرز (وینکا الکلائڈز اور ٹیکسانس) اور ڈی این اے ڈسٹولرز (اینٹرا سائکلائنز اور نائٹروجن) سرسوں) [2] شامل ہیں۔ چونکہ کینسر کے ابتدائی علاج کی دوائیں نہ صرف کینسر کے خلیوں کو نشانہ بناتی ہیں بلکہ جسم میں تمام تقسیم کرنے والے خلیوں پر بھی اس کا اثر ڈالتی ہیں جس کی وجہ سے مریضوں میں سنگین ضمنی اثرات مرتب ہوتے ہیں ، اس وجہ سے اس نے دوائی کی خوراک اور دواؤں کے علاجاتی انڈیکس کو بہت حد تک محدود کردیا ہے۔ خوراک / کم سے کم مؤثر خوراک) بہت کم ہے ، علاج ونڈو تنگ ہے۔ اے ڈی سی ادویات مخصوص کینسر کے خلیوں میں زہریلے مرکبات کی منتخب فراہمی کے قابل بن سکتی ہیں۔

2.1 پہلی نسل کے ADC دوائیں

پہلی نسل کے ADC دوائیوں میں ، مائٹومیسن C ، idarubicin ، antracyclines ، N-acetyl melphalan ، doxorubicin ، vinca alkaloids ، اور methotrexate بنیادی طور پر غیر کفایت پذیر سے گزرنے والی اینٹیٹیمر دوائیں ماؤس کے ساتھ مل جاتی ہیں۔ مائپنڈ

سن 2000 میں ، امریکی ایف ڈی اے نے پہلی اینٹی باڈی سے ملحق دوا جیمتوزوماب اوزوگامین (تجارتی نام میلوارتگ ، وائتھ ، فائیزر کا ذیلی ادارہ) کی منظوری دی۔ نشانہ سی ڈی 33 تھا۔ جیمٹوزوماب اوزوگامکین تین حصوں پر مشتمل ہے: 1) ریکومبینینٹ ہیومائزائزڈ IgG4 kappa monoclonal antibody Gettumamab؛ 2) سائٹوٹوکسک این ایسٹیل گاما کیلیشیمکین؛ 3) ایسڈ - کلیئونگ قسم جس میں 4- (4-acetylphenoxy) -بٹانوک ایسڈ (AcBut) اور 3-methyl-3-Meraptobutane hydrazide (dimethylhydrazide) فنکشنل لنکر انو ہے۔ لنکر انو ہم آہنگی سے کیلیچیمیکن کو ایک ایک رگ اینٹی باڈی سے منسلک کرتا ہے ، اور منشیات اینٹی باڈی تناسب ADR کی اوسطا 2 سے 3 ہے۔ ہدف خلیوں کے ذریعہ اینڈوسیٹائز ہونے کے بعد ، دوا ہائیڈروالیزنگ لنکر کے ذریعہ کیلیچیمیکسن کو جاری کرتی ہے ، جس سے ڈبل پھنسے ہوئے ڈی این اے ٹوٹ جاتے ہیں ، جس کے نتیجے میں سیل سائیکل گرفتاری ہوتا ہے۔ اور apoptosis. اس دوا کا استعمال CD33- مثبت شدید مایلائڈ لیوکیمیا کے علاج کے لئے کیا جاتا ہے۔

بعد میں ، یہ پتہ چلا کہ جیمزوزوم اوزوگامین کو کینسر کے دیگر انسداد ادویات کے مقابلے میں کوئی اہم طبی فوائد نہیں ہیں ، اور جگر میں شدید زہریلا ہے۔ 2010 میں ، جیمتوزوماب اوزوگامکین کی فہرست کے 10 سال بعد ، اس نے بازار سے دستبرداری کے لئے پہل کی۔ جیمٹوزوماب اوزوگامکین کے علاج کی امکانی خرابیوں میں لنکر کا عدم استحکام شامل ہے ، جو تقریبا in 48 گھنٹوں میں 50 the کیمیائی دوائی چھوڑ دیتا ہے۔ منشیات میں کیلیچیمیکن انتہائی ہائیڈرو فوبک ہے ، مونوکلونل مائپنڈ کے ساتھ پابند شرح 50٪ ہے ، زہریلا زیادہ ہے ، سی ایم سی غریب۔ اس کے علاوہ ، ایسے مطالعات ہیں جن سے یہ ظاہر ہوتا ہے کہ مونوکلونل اینٹی باڈی جیمٹوزوماب کو سیلف پمپ (ایم ڈی آر 1 اور ایم آر پی 1) کے ذریعے خلیوں سے صاف کیا جاسکتا ہے ، اور کینسر کی دوسری دوائیوں کے مقابلے میں اس کا کوئی خاص طبی اثر نہیں ہے۔

2.2 دوسری نسل کے ADC دوائیں

تقریبا 10 سالوں کے بعد مونوکلونل اینٹی باڈی ادویات کی تیز رفتار نشوونما کے بعد ، اور اینٹی کینسر سے زیادہ موثر چھوٹی انو کی دوائیں دریافت کی گئیں (100-1000 بار)۔ دوسری نسل کے ADC دوائیوں میں پہلی نسل کی ADC دوائیوں سے بہتر سی ایم سی کی خصوصیات ہیں۔ دوسری نسل کے دوائیوں کے نمائندوں میں برینٹکسیماب ویدوٹین ، اڈو-ٹراسٹزووماب ایمٹینسین ، انوٹوزوماب اوزوگامین شامل ہیں۔

تاہم ، دوسری نسل کی دوائیں ایک تنگ علاج ونڈو رکھتی ہیں۔ اس کی بنیادی وجہ یہ ہے کہ ان میں کم ہدف زہریلا ہوتا ہے اور وہ ٹیومر کے اہداف کے ل non غیر پابند چھوٹے انو منشیات کے اینٹی باڈیوں کا مقابلہ کرتے ہیں۔ دوسری نسل میں منشیات کے مختلف اینٹی باڈی تناسب (DAR) 0-8 ہیں۔ عام طور پر ڈی آر 4 سے تجاوز کرتا ہے ، یہ کم رواداری ، اعلی پلازما کلیئرنس کارکردگی اور ویوو میں کم افادیت ظاہر کرے گا [3]۔ مثال کے طور پر ، برینٹکسیمب ویوڈوتین 4 ، اڈو-ٹراسٹوزوماب ایمٹسانین 3.5 ، اور انوٹوزوماب اوزوگامین 6 ہے۔

1) ایڈسیٹریس

برینٹکسیمب ویوڈوتن (تجارتی نام ایڈسیٹریس) سیئٹل جینیٹکس اور ملینیم (ٹیکڈا فارماسیوٹیکلز کا ذیلی ادارہ) نے مشترکہ طور پر تیار کیا تھا ، اور اگست 2011 میں امریکی ایف ڈی اے نے اس کی منظوری دے دی تھی۔ ہدف CD30 ہے ، جس میں تین حصے ہیں: 1) سی ڈی 30 نشانے والی چیمریم قسم IgG1 kappa monoclonal antibody Brentuximab؛ 2) مائکروٹوبول انبیبیٹر ایم ایم اے ای (مونومیتھیل اورسٹاٹین ای)؛ 3) پروٹیز کلییج ٹائپ لنکر انو مالیمیڈوکاپروائل-ویل - سائٹرولنیل-پی-امینوبینزائلوکسائی کاربونییل (ایم سی-ویل-سائٹ-پی اے بی سی)۔ لنکر ہم آہنگی سے جوڑے ایم ایس ایم ای کو سیسٹین کے اوشیشوں کے ذریعہ مونوکلونل مائپنڈوں کے ساتھ جوڑ دیتے ہیں ، اور منشیات سے اینٹی باڈی تناسب ڈار اوسطا 3 سے 5 تک ہوتا ہے۔ برینٹکسیمب ویوڈوتن کو ہدف سیل کے ذریعہ اندرونی بنائے جانے کے بعد ، پروٹیز کے ذریعہ کلیمیائیڈ MMAE ٹیبلن کا پابند ہوسکتا ہے اور جی جی # 39 کو تباہ کرسکتا ہے۔ ؛ مائکروٹوبول نیٹ ورک ، سیل سائیکل گرفتاری اور اپوپٹوسس کا باعث بنتا ہے۔ اشارے ہڈکن جی جی # 39 ly s لمفوما ، سیسٹیمیٹک اناپلاسٹک بڑے سیل لمفوما ، مینٹیل سیل لیمفوما اور مائکوسس فنگوائڈس ہیں۔

2) کڈسیلا

اڈو-ٹراسٹوزوماب ایمٹینسین (تجارتی نام کڈسیلا) جنیٹیک (روچے کے ذیلی ادارہ) نے تیار کیا تھا ، اور اسے امریکی ایف ڈی اے نے فروری 2013 میں منظور کیا تھا۔ ہدف HER2 ہے ، جو تین حصوں پر مشتمل ہے: 1) ٹراسٹزوومب نے HER2 اینٹی کو نشانہ بنانا ہے۔ 2) مستحکم thioether لنکر MCC (4- [N- مردیمومیڈیل] cyclohexane-1-carboxylate)؛ 3) مائیٹانسیج مشتق قسم کا مائکروٹوبول انحیبیٹر ڈی ایم 1۔ ایم سی سی-ڈی ایم 1 کمپلیکس کو ایمٹینسین کہا جاتا ہے۔ اوسط منشیات کے اینٹی باڈی کا تناسب 3.5 ہے۔ اڈو ٹراسٹوزوماب ایمٹنسائن ایچ ای آر 2 سگنلنگ پاتھ وے کو روکنے اور مائکروٹوبول نیٹ ورک کو تباہ کرکے سیل سائیکل گرفتاری اور اپوپٹوس کو راغب کرتی ہے۔ اس کا اشارہ میٹاسٹیٹک چھاتی کا کینسر ہے جو ایچ ای آر 2 پازیٹو ہے اور اسے کم سے کم ٹراسٹزوومب اور ٹیکس تن تنہا یا ملایا گیا ہے۔

3) بیسپونسا

انوٹوزوماب اوزومامکین (تجارتی نام بیسپنسا) کو فائزر اور یو ایس بی نے مشترکہ طور پر تیار کیا تھا۔ اسے جون 2017 میں یوروپی میڈیسن ایجنسی (ای ایم اے) نے منظور کیا تھا اور اگست 2017 میں امریکی ایف ڈی اے نے اس کی منظوری دی تھی۔ ہدف سی ڈی 22 ہے ، جو تین حصوں پر مشتمل ہے مرکب: 1) ریکومبینینٹ ہیومائزائزڈ آئی جی جی 4 کپا مونوکلونل مائپنڈ انوتوزوماب؛ 2) این ایسٹیل گاما-کیلیچیمیکسن جو انٹرا سیلولر ڈبل پھنسے ہوئے ڈی این اے ٹوٹ جانے کا سبب بن سکتا ہے۔ 3) ایسڈ غیر مستحکم کلیئئبل لنکر انو ، جو ایک سنکشیٹ ہے جو 4- (4-acetylphenoxy) - بٹانوائک ایسڈ (ACBut) اور 3-میتھیل -3-مرپٹوٹو بٹین ہائیڈرازائڈ (جسے ڈائمتھائلہائڈرائڈ بھی کہا جاتا ہے) کے ذریعہ تشکیل دیا جاتا ہے۔ لنکر انو N-Acetyl-cal-calicheamicin کے بوجھ کو monoclonal antibody میں جوڑتا ہے۔ ہر مونوکلونل اینٹی باڈی کا اوسط تنخواہ 6 ہے اور تقسیم کی حد 2 سے 8 ہے جب انوٹوزوماب اوزوگامین B سیلوں پر سی ڈی 22 اینٹیجن سے منسلک ہوتا ہے تو ، یہ خلیوں میں داخلی ہوتا ہے ، اور خلیوں کو ختم کرنے کے لئے سائٹوٹوکسک ایجنٹ جاری ہوتا ہے۔ یہ اشارہ بالغوں کے لگے ہوئے یا ریفریکٹری سی ڈی 22- مثبت بی سیل پریورسر ایکیوٹ لمفوبلاسٹک لیوکیمیا (ALL) کے علاج کے لئے مونو تھراپی ہے ، جو ایسے مریضوں کے لئے موزوں ہے جن کو کم از کم ایک ٹائروسائن کناز انحیبیٹر (ٹی کےآئ) علاج کی ناکامی موصول ہوئی ہو یا پھر ریفریکٹری بی والے بالغ مریض۔ - سیل کا پیش خیمہ ایکیوٹ لمفوبلاسٹک لیوکیمیا (ALL) جو فلاڈیلفیا کروموسوم مثبت (پی ایچ +) ہیں۔

2.3 تیسری نسل کے ADC دوائیں

تیسری نسل کی دوائیوں کی کلید سائٹ سے متعلق پابند ہے ، جو اینٹی باڈی سے منشیات کو واضح DAR کی مدد سے یقینی بنا سکتی ہے۔ اس کے علاوہ ، اینٹی باڈی آپٹیمائزیشن ، لنکرز اور چھوٹی چھوٹی انو منشیات ADC منشیات کے علاج معالجے کو نمایاں طور پر بہتر کرسکتی ہیں۔ نمائندے کی دوائیں ہیں پولاٹوزوماب ویدوتین ، اینفورٹوماب ویوڈوتین ، فیم ٹراسٹزووماب ڈیرکسٹیکن۔ مونوکلوونل مائپنڈوں کو چھوٹی انو منشیات کے مخصوص پابند کے ذریعہ ، 2 یا 4 کی DAR ویلیو کے ساتھ اینٹی باڈی سے منشیات کی دوائیوں کی نشوونما سے نشہ آلودگی اور غیر منبع مونوکلونل مائپنڈوں میں اضافہ نہیں ہوا ہے ، منشیات کی استحکام اور دواسازی کی سرگرمیوں اور خلیوں پر پابند سرگرمی کے ساتھ خلیوں کو پابند بنانا ہے۔ اینٹیجن کی سطح کم۔

1) پولیو

پولاٹوزوماب ویدوٹن (تجارتی نام ، پولیو) کو جون 2019 میں امریکی ایف ڈی اے نے منظور کیا تھا۔ یہ اصل میں جینٹیک (روچے کا ایک ذیلی ادارہ) اور سیئٹل جینیات نے مشترکہ طور پر تیار کیا تھا۔ بعد میں ، سائنو فارماسیوٹیکل (روچے ہولڈنگز) کو منشیات کی تحقیق اور ترقی کی اجازت مل گئی۔ ہدف CD79b ہے ، جو تین حصوں پر مشتمل ہے: 1) recombinant humanized IgG1 kapppa monoclonal antibody Polatuzumab CD79b کو نشانہ بنانا؛ 2) کلیوی ایبل ایم سی-ویل-سائٹ-پی اے بی سی (میلیمیڈوکاپروائل-ویل - سائٹرولنیل-پیمینوبینزائلوکسائی کاربونییل) لنکر؛ 3) چھوٹی چھوٹی انو دوا MMAE (monomethyl auristatin E) اینٹی باڈی اور ایم ایم اے ای کو لنٹر کے توسط سے ہم آہنگی سے سیسٹین ملایا گیا تھا۔ اوسطا DAR 3 ~ 4 تھا۔ یہ refendory وسرت کے علاج کے لئے bendamustine اور rituximab کے ساتھ مل کر استعمال کرنے کی منظوری دی گئی تھی۔ بی سیل لیمفوما کے ساتھ بالغ مریض.

2) پیڈسیف

اینفورٹوم ویدوٹن (تجارتی نام ، پیڈسیو) کو ایجنسیس (اسٹیللاس کا ذیلی ادارہ) اور سیئٹل جینیٹکس نے مشترکہ طور پر تیار کیا تھا ، اور دسمبر 2019 میں امریکی ایف ڈی اے نے لسٹنگ کے لئے منظور کیا تھا۔ ہدف NECTIN4 ہے ، اینفرٹوماب ویدوٹین تین حصوں پر مشتمل ہے: 1) بازیافت پوری طرح سے IgG1 kappa monoclonal antibody enfortumab؛ 2) کلیئ ایبل ایم سی-ویل-سائٹ-پی اے بی سی لنکر انو ، یعنی مردیمیدوکاپروائل-ویل-سائٹرویلینائل-پی امینوبینزلوکسائی کاربونیل قسم؛ 3) چھوٹی انو منشیات MMAE ، monomethyl auristatin E. MMAE Linker کے ذریعہ monoclonal antibody کے سسائن کے ساتھ مل جاتی ہے ، اور منوکلونل مائپنڈ DAR میں منشیات کا اوسط تناسب 3.8 ہے: 1. یہ بالغ مریضوں کے لئے منظور ہے جنہوں نے پہلے PD- حاصل کیا ہے۔ 1 یا PD-L1 inhibitors اور پلاٹینیم پر مشتمل کیموتھریپی مقامی طور پر اعلی درجے کی یا میٹاسٹیٹک urothelial carcinoma کے لئے۔

3) انیرٹو

فیم ٹراسٹوزوماب ڈیرکسٹیکن (تجارتی نام ، انیرتو) کو دسمبر 2019 میں امریکی ایف ڈی اے نے منظور کیا تھا اور اسے ڈائیچی سانکیو نے تیار کیا تھا۔ فیم ٹراسٹوموماب ڈیرکسٹیکن ایک اینٹی باڈی سے ملنے والی دوائی ہے جو HER2 کو نشانہ بناتی ہے اور اس کے تین حصے ہوتے ہیں: 1) ریکومبینینٹ ہیومائزڈ آئی جی جی 1 کپا ٹائپ اینٹی ایچ ای آر 2 مونوکلونل اینٹی باڈی ٹراسٹوزوماب؛ 2) کیتھیسن B کفایت شعور ٹیٹراپپٹائڈ جی جی ایف جی مالیکیول ٹائپ لنکر؛ 3) ٹوپوسومریسیس I ممنوعہ کے پلے بوجھ کے ساتھ کیمپوتھیسین مشتق۔ پے لوڈ کو لنکر کے ذریعہ مونوکلونل مائپنڈ کے سیسٹین کے ساتھ جوڑا جاتا ہے ، جس کی اوسطا DAR قیمت 8 ہوتی ہے۔ غیر علاج شدہ یا میٹاسٹیٹک HER2- مثبت چھاتی کے کینسر والے بالغ مریضوں کے علاج کے لئے منظور کیا جاتا ہے جو پہلے کم از کم دو اینٹی ایچ ای آر 2 علاج حاصل کرچکا ہے۔ .