US FDA نے STAMP inhibitor Scemblix (asciminib) کو منظوری دی

حال ہی میں، یو ایس فوڈ اینڈ ڈرگ ایڈمنسٹریشن (ایف ڈی اے) نے نووارٹیس کی منظوری دی ہے جو کینسر کے خلاف ہدف بنائے گئے دوا سکیمبلیکس (asciminib, ABL001)، جو ایک کناز روکنے والا ہے جو کم از کم دو ٹائروسینز کے علاج کے لیے استعمال ہوتا ہے جو پہلے Kinase inhibitor (TKI) علاج حاصل کر چکے ہیں، فلاڈیلفیا کروموسوم-مثبت دائمی مائیلوجینس لیوکیمیا (Ph+CML-CP) بالغ مریضوں کے لیے۔

یہ اشارہ میجر مالیکیولر رسپانس ریٹ (MMR) کی بنیاد پر تیز رفتار منظوری کے عمل کے تحت منظور کیا گیا ہے۔ اس اشارے کے لیے مسلسل منظوری کا انحصار تصدیقی کلینیکل ٹرائلز میں طبی فوائد کی تصدیق اور تفصیل پر ہوگا۔ فیز 3 ASCEMBL مطالعہ کے اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ Pfizer' کی ٹارگٹڈ کینسر مخالف دوائی Bosulif (bosutinib, 500mg روزانہ ایک بار) کے مقابلے میں, Scemblix (40mg روزانہ دو بار) 24 ہفتوں کے علاج سے MMR (25.5% بمقابلہ 13.2%) تقریباً دوگنا ہو گیا ہے۔ %؛ دونوں بازو p=0.029)۔ اس کے علاوہ، بوسلف ٹریٹمنٹ گروپ کے مقابلے میں، سکیمبلیکس ٹریٹمنٹ گروپ میں منفی واقعات کی وجہ سے بند ہونے کی شرح میں 3 گنا سے زیادہ (7% بمقابلہ 25%) کی کمی واقع ہوئی۔

پچھلی چند دہائیوں میں، اگرچہ CML کے علاج میں اہم پیش رفت ہوئی ہے، لیکن دو یا زیادہ TKI علاج حاصل کرنے والے بہت سے مریضوں کو عدم برداشت کا سامنا کرنا پڑے گا۔ مثال کے طور پر، دو TKI علاج میں ناکام رہنے والے مریضوں کے تحقیقی تجزیے میں، یہ پایا گیا کہ 55% تک مریض علاج کے لیے عدم برداشت کا شکار تھے۔ اس کے علاوہ، بعد کے مرحلے میں زیر علاج مریضوں میں منشیات کی مزاحمت کی شرح اب بھی زیادہ ہے۔ دوسری لائن کے علاج میں، کم از کم 60% مریض MMR حاصل نہیں کر پاتے، اور زیادہ سے زیادہ 56% مریض 2 سال کے فالو اپ کے اندر مکمل سائٹوجنیٹک رسپانس (CCyR) حاصل نہیں کر پاتے ہیں۔ چونکہ علاج کے چند آپشنز باقی ہیں، اور فی الحال علاج کے رہنما خطوط کے مطابق کوئی تھرڈ لائن علاج کے معیارات قائم نہیں ہیں، ایسے مریض جو دو یا دو سے زیادہ TKIs کے خلاف مزاحم یا عدم برداشت کے حامل ہوتے ہیں وہ بیماری کے بڑھنے کے زیادہ خطرے میں ہوتے ہیں۔

asciminib کیمیائی ساخت

Scemblix'؛ کا فعال دوا ساز جزوasciminibایک STAMP روکنے والا ہے جو خاص طور پر BCR-ABL1 پروٹین کی myristoyl pocket (STAMP) کو نشانہ بناتا ہے اور BCR-ABL1 کو غیر فعال شکل میں بند کر دیتا ہے۔ اس وقت مارکیٹ میں مسابقتی دوائیں BCR-ABL1 پروٹین کی ATP بائنڈنگ سائٹ کے ساتھ جوڑ دی گئی ہیں۔ Asciminib kinase کے ایک اور حصے، ABL myristoyl pocket پر کام کر کے کام کرتا ہے۔

STAMP روکنے والے کے طور پر، asciminib BCR-ABL1 کی ATP بائنڈنگ سائٹ میں تبدیلیوں پر قابو پا سکتا ہے، جو CML کے بعد کے علاج میں TKI مزاحمت کو حل کرنے میں مدد کر سکتا ہے اور ہدف سے باہر کی سرگرمی کو حل کر سکتا ہے، اس طرح مریضوں کی تشخیص کو بہتر بناتا ہے۔ اس کے علاوہ، US FDA نے asciminib فاسٹ ٹریک اسٹیٹس (FTD) عطا کیا ہے۔ فروری 2021 میں، ایف ڈی اے نے عطا کیا۔asciminibدو پیش رفت منشیات کی قابلیت (BTD): (1) دائمی مائیلوجینس لیوکیمیا کے علاج کے لیے جس نے پہلے کم از کم دو ٹائروسین کناز انحیبیٹرز (TKI) علاج حاصل کیے ہیں، اور فلاڈیلفیا کروموسوم-مثبت دائمی مائیلوجینس لیوکیمیا فیز (Ph+CML) -CP) بالغ مریض؛ (2) T315I اتپریورتن کے ساتھ Ph+CML-CP بالغ مریضوں کے علاج کے لیے۔

فی الحال، Novartis CML مریضوں کے لیے asciminib کا جائزہ لینے کے لیے بہت سے کلینیکل ٹرائلز کر رہا ہے جنہوں نے ایک سے زیادہ علاج کیے ہیں، اور نئے تشخیص شدہ CML مریضوں کے علاج کے لیے دوسرے TKIs کے ساتھ مل کر۔ اس ہفتے تیسری سہ ماہی کی آمدنی کی کانفرنس کال میں، نووارٹیس نے انکشاف کیا کہ اس نے asciminib کے علاج کے لیے پہلی لائن کا مطالعہ شروع کیا ہے۔

فیز 3 ASCEMBL مطالعہ کے نتائج (تصویر کا ذریعہ: Scemblix تجویز کرنے والی معلومات)

حالیہ برسوں میں، CML کے علاج نے ترقی کی ہے. جب پی ایچ+سی ایم ایل مریضوں کا علاج کرتے ہیں، تو معالج چند TKIs میں سے انتخاب کر سکتے ہیں، بشمول Novartis's Gleevec (imatinib) اور تسینا (نیلوٹینیب)۔ ڈرگ تھراپی حاصل کرنے والے زیادہ تر مریض 10 سال کے بعد بھی زندہ رہتے ہیں، لیکن وہ اب بھی بیماری کے بڑھنے کے خطرے میں ہیں۔

اگرچہ ابتدائی علاج کے خلاف مزاحمت کرنے والے مریض دوسرے TKI (یعنی ترتیب وار TKI تھراپی) پر جا سکتے ہیں، بہت سے منظور شدہ علاج ABL1 kinase پر ایک ہی ATP بائنڈنگ سائٹ کو نشانہ بناتے ہیں۔ ان علاج کے درمیان مماثلت کا مطلب یہ ہے کہ کناز کے ایک علاقے میں تغیرات بہت سی دوائیوں کو غیر موثر بنا سکتے ہیں۔ دوسرے الفاظ میں، ترتیب وار TKI علاج منشیات کے خلاف مزاحمت اور عدم برداشت کے ساتھ منسلک ہو سکتا ہے۔

فیز 3 ASCEMBL مطالعہ Ph+CML-CP مریضوں میں کیا گیا جو کم از کم دو TKIs کے خلاف مزاحم یا عدم برداشت کے حامل تھے۔ مطالعہ میں، 233 مریضوں کو تصادفی طور پر asciminib (40 mg روزانہ دو بار، n=157) یا Bosulif (500 mg روزانہ ایک بار، n=76) کے لیے تفویض کیا گیا تھا۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ مطالعہ بنیادی نقطہ پر پہنچ گیا: بوسلف گروپ کے مقابلے میں علاج کے 24ویں ہفتے میں، asciminib گروپ میں بڑے مالیکیولر رسپانس ریٹ (MMR) تقریباً دوگنا ہو گیا (25.5% بمقابلہ 13.2%؛ دونوں بازو p= 0.029)۔ اس کے علاوہ، علاج کے 24ویں ہفتے میں، بوسلف گروپ کے مقابلے میں، مکمل سائٹوجینیٹک رسپانس ریٹ asciminib گروپ میں زیادہ تھا (CCyR: 40.8% بمقابلہ 24.2%)، اور ڈیپ مالیکیولر رسپانس ریٹ (DMR) زیادہ تھا: asciminib گروپ میں 10.8%، 8.9% مریضوں نے MR4 اور MR4.5 حاصل کیے، اس کے مقابلے میں Bosulif گروپ میں 5.3% اور 1.3%۔ علاج کے 48ویں ہفتے میں، MMR asciminib گروپ میں 29% اور Bosulif گروپ میں 13% تھا۔ 20 مہینوں کے درمیانی فالو اپ کے ساتھ (حد: 1 دن سے 36 ماہ)، کسی بھی وقت MMR حاصل کرنے والے مریضوں کے درمیان ردعمل کی درمیانی مدت (DOR) تک نہیں پہنچی ہے۔

کی افادیتasciminibبالغ Ph+T315I اتپریورتنوں والے CML-CP مریضوں کے علاج میں ایک ملٹی سینٹر اوپن لیبل اسٹڈی CABL001X2101 (NCT02081373) میں جانچا گیا۔ افادیت 45 مریضوں پر مبنی ہے جنہوں نے Scemblix حاصل کیا (200 ملی گرام، دن میں دو بار)۔ نتائج سے پتہ چلتا ہے کہ علاج کے 24ویں ہفتے میں، MMR 42% (19/45) تھا۔ 96ویں ہفتے تک، MMR 49% (22/45) تک پہنچ گیا۔ علاج کی درمیانی مدت 108 ہفتے تھی (حد: 2-215 ہفتے)۔