ساوولیتینیب میں بہت سے حیرت ہیں اور اس میں ایک سے زیادہ کینسر کے علاج کے ل Great بڑی صلاحیت ہے

ایم ای ٹی کے راستے کی غیر معمولی چالو کرنا کینسر کی بہت سی اقسام میں پایا جاسکتا ہے ، خاص طور پر پھیپھڑوں کے کینسر میں ، جو ایک انتہائی اہم ڈرائیونگ ہدف ہے۔ ایم ای ٹی پروٹو آنکوجین انسانی کروموسوم 7 کے لمبے بازو پر موجود ہے ، اور انکوڈڈ پروٹین پروڈکٹ سی میٹ پروٹین ہے ، جس میں ٹائروسین کناز کی سرگرمی ہے۔ ٹیومر غیر فعال پھیلاؤ اور جارحیت کو زیادہ متحرک HGF / MET راستے سے حاصل کرسکتے ہیں۔

ساوولیٹینیب (AZD6094) کو ہچیسن ویمپووا دواسازی نے دریافت کیا تھا اور اس وقت ہچیسن ویمپووا فارماسیوٹیکلز اور آسٹرا زینیکا نے مشترکہ طور پر تیار کیا ہے۔ یہ ایک انتہائی منتخب سی میٹ رسیپٹر ٹائرسائن کنیز روکنا ہے۔ اس سال جی جی # 39 medical کی میڈیکل کانفرنس میں ، سولوتینیب خوشگوار حیرت میں مبتلا تھے اور اس نے علاج کی بڑی صلاحیت ظاہر کی تھی۔

1. میٹ پیپلیری رینل سیل کارسنوما کی تشخیص کو متاثر کرتی ہے ، میٹ انبایٹرز معیاری علاج سے بہتر ہیں

پیپلیری رینل سیل کارسنوما (PRCC) غیر واضح گردوں والے سیل کارسنوما کی سب سے عام قسم ہے ، جو گردوں کی خرابی کا تقریبا 10 to سے 15٪ بنتا ہے۔ چونکہ MET oncogene اتپریورتن کچھ PRCC مریضوں کے روگجنن ہوسکتی ہے ، MET اتپریورتن سگنلنگ راستے کی روک تھام ایک مناسب ھدف شدہ تھراپی ہوسکتی ہے۔ 2020 امریکن کلینیکل آنکولوجی کانفرنس (ASCO) نے MET سے چلنے والی PRCC میں معیاری sunitinib علاج کے مقابلے میں ساوولٹینیب کی افادیت کا مزید جائزہ لینے کے لئے مرحلے III SAVOIR کے مطالعے کے نتائج کا اعلان کیا۔

یہ ایک اوپن لیبل بے ترتیب طبی مطالعہ ہے۔ میٹاسٹیٹک پی آر سی سی والے مریضوں کی تصدیق شدہ ایم ای ٹی اتپریورتنوں (ایم ای ٹی اور / یا ایچ جی ایف پروردن ، کروموسوم 7 اور / یا ایم ای ٹی کناز ڈومین اتپریورتنوں کی بڑھتی ہوئی تعداد) کو تصادفی طور پر دو گروپوں میں تقسیم کیا گیا تھا ، بالترتیب ساوولیٹینیب علاج (600 میٹر ، ایک دن میں ایک بار) اور سنیتنیب علاج (دن میں ایک بار 50 ملی گرام) ، 4 ہفتوں تک علاج / 2 ہفتوں کے لئے رکنا۔ ریسرچ 1.1 کے مطابق مطالعاتی اہم نقطہ آزادانہ بقا کی آزادانہ جائزہ کمیٹی (BICR) کی تشخیص تھی۔ ثانوی مقامات میں مجموعی طور پر بقا (OS) ، معروضی ردعمل کی شرح (ORR) ، اور حفاظت اور رواداری شامل ہیں۔

اگست 2019 میں اعداد و شمار کے کٹ آف کے مطابق ، 180 منصوبہ بند مریضوں میں سے صرف 60 مریضوں کو بے ترتیب کردیا گیا تھا (سییووٹینیب این=33 ، سنٹینیب این=27)۔ زیادہ تر مریضوں میں کروموسوم 7 (سولوٹینیب 91٪ sun سنیٹینیب 96٪) کی بڑھتی ہوئی تعداد ہوتی ہے اور ان کا پچھلا علاج نہیں ہوا ہے (سولوٹینیب 85٪ sun سنیٹینیب 93٪)۔

ساوولیٹینیب گروپ کے ساتھ مقابلے میں ، ساوولیٹینیب گروپ کے پی ایف ایس ، او ایس اور او آرآر سب نے عددی طور پر بہتری لائی: ساوولیٹینیب گروپ کے پی ایف ایس اور سنیٹینیب گروپ 7.0 ماہ بمقابلہ 5.6 ماہ تھے (HR=0.71 ، P=0.313)؛ OS بمقابلہ 13.2 ماہ (HR=0.51، P=0.110)؛ ORR 27٪ (9/33) بمقابلہ 7٪ (2/27) تھا ، 6 ماہ کی بیماریوں کے کنٹرول کی شرح (DCR) بالترتیب یہ 48٪ بمقابلہ 37٪ ہے ، اور 12 ماہ کا ڈی سی آر 30٪ بمقابلہ 22٪ ہے۔

اگرچہ مریضوں کی تعداد اور اس کے تعاقب کا وقت محدود ہے ، تاہم سیوٹینیب نے حوصلہ افزا افادیت کا مظاہرہ کیا ہے ، اور سنائٹینیب کے مقابلے میں ، اس کی حفاظت میں نمایاں بہتری آئی ہے۔

2. MET روکنے والے MET کے ذریعہ بڑھا ہوا گیسٹرک کینسر خلیوں کی نشوونما کو نمایاں طور پر روک سکتے ہیں

موکین کا غیر معمولی اظہار ، اپیٹیلیئل-میسینچیمل منتقلی (EMT) کو فروغ دے سکتا ہے ، جس سے ٹیومر کی تشکیل کا باعث بنتا ہے۔ ٹیومر سے وابستہ راستوں میں سی-ایم ای ٹی اور β-کیٹنین سے متعلق مکین شامل ہیں۔ 2020ASCO نے ایک بنیادی مطالعہ کا اعلان کیا جس میں انسانی گیسٹرک کینسر (جی سی) سیل لائنوں میں MET ، MUC5AC ، MUC5B اور MUC6 EMT اشارہ کرنے والے راستوں کی تاثرات کی خصوصیات کی کھوج کی ، اور مزید ٹیپوٹینیب کے لئے ان سیل لائنوں کی حساسیت میں پائے جانے والے فرق کو واضح کیا۔

مطالعہ نے جی سی سیل لائنوں میں ٹیپوٹینیب کی اینٹی ٹیومر سرگرمی کا اندازہ کیا۔ سیل ٹیبلٹی (آئی سی 50) ، ایپوٹوٹک سیل ڈیتھ ، ای ایم ٹی ، سی-ایم ای ٹی ، اور c-کیٹنین سگنلنگ راستوں پر ٹیپوٹینیب کے اثرات کا تجزیہ ایم ٹی ایس ، فلو سائٹوومیٹری ، ویسٹرن بلوٹنگ اور ریئل ٹائم پی سی آر (کیو آر ٹی پی سی آر) کے طریقوں سے کیا گیا تھا۔

ٹیپوٹینیب SNU620 ، MKN45 اور KATO Ⅲ خلیوں پر C-MET کے ذریعہ ایک خوراک پر منحصر نمو کا اثر روکتا ہے ، اور apoptosis کو دلاتا ہے ، لیکن ٹیپوٹینیب نے MKN28 اور AGS خلیوں پر کوئی علاج معالجہ نہیں رکھا ہے جس میں C-MET کم ہے۔ ٹیپوٹینیب SNU620 اور MKN45 خلیوں میں فاسفوریلیڈ C-MET ، کل سی-MET ، فاسفوریلیڈ ERK ، کل ERK ، β- کیٹنین اور C-Myc پروٹین کی سطح کو بھی نمایاں طور پر کم کرسکتے ہیں۔ اس کے برعکس ، دوا KATO Ⅲ خلیوں پر کم سرگرم ہے۔ ٹیپوٹینیب نے جی سی خلیوں کا اظہار کرنے والے ایم ای ٹی میں ایم ایم پی 7 ، کوکس -2 ، ڈبلیو این ٹی 1 ، ایم یو سی 5 بی اور سی مائک اور دوسرے ای ایم ٹی کو فروغ دینے والے جین کے تاثرات کو نمایاں طور پر کم کیا ، اور جی ایس کے 3β اور ای سی اے ڈی اور دیگر ایم یو سی 5 اے سی اور ایم یو سی 6 ای ایم ٹی انحطاطی جین کے اظہار میں اضافہ کیا۔ ماؤس گرافٹ ماڈل میں ، ٹیپوٹینیب 10 ملی گرام / کلوگرام / ڈی روزانہ زبانی علاج گروپ میں چوہوں کی ٹیومر کی مقدار میں نمایاں کمی واقع ہوئی تھی ، اور ہسٹولوجیکل طور پر ، ٹیپوٹینیب کنٹرول گروپ کے مقابلے میں زیادہ نیکروسیس کا باعث بنا تھا۔

اعداد و شمار سے پتہ چلتا ہے کہ ٹیپوٹینیب کا سی-ایم ای ٹی ایمپلیفائڈ جی سی پر علاج معالجہ ہوسکتا ہے ، اور اس علاج معالجے کی تصدیق کے ل clin طبی مطالعات کی ضرورت ہے۔

3. غیر چھوٹے سیل پھیپھڑوں کا کینسر - سییوتینیب ڈومیسٹک فیز II رجسٹرڈ کلینیکل اسٹڈی (NCT02897479)

2020 میں ASCO کی سالانہ میٹنگ میں ، شنگھائی جیاوٹونگ یونیورسٹی کے تھوراسک اسپتال سے پروفیسر لو شن کی ٹیم نے MET 14 ایکسون اسکیپ اتپریورتن PSC (پلمونری سارکومیٹائڈ کارسنوما) یا Syvotinib کے ساتھ NSCLC کے دیگر ذیلی قسم کے علاج کی اطلاع دی۔ طبی تحقیق کے تازہ ترین نتائج۔ اس چینی ملٹی سنٹر ، سنگل بازو مرحلے II کے مطالعے میں ، ایم ای ٹی 14 کے ایکسن جمپنگ اتپریورتن کے 70 مریض شامل تھے۔ پی ایس سی کا تناسب 35.7 as تک زیادہ تھا ، اور دیگر این ایس سی ایل سی ذیلی قسموں کے 45 کیس (64.3٪)۔ مریض کو 21 دن کی مدت کے لئے دن میں ایک بار Syvotinib 600 ملی گرام (وزن ≥ 50 کلوگرام) یا 400 ملی گرام (جسمانی وزن<؛ 50 کلوگرام) موصول ہوا یہاں تک کہ بیماری میں اضافہ ہوتا ہے یا ناقابل قبول زہریلا ہوتا ہے۔ ریسرچ v1.1 معیار کے مطابق آزاد تحقیقاتی کمیٹی (IRC) کے ذریعہ جائزہ لینے کا اہم نقطہ (ORR) جائزہ لیا جاتا ہے۔ ثانوی نقطp امراض میں قابو پانے کی شرح (ڈی سی آر) ، معافی کی مدت (ڈی او آر) ، عمل کرنے کا وقت (ٹی ٹی آر) ، پی ایف ایس ، 6 ماہ کا پی ایف ایس ریٹ ، مجموعی طور پر بقا (او ایس) ، حفاظت اور رواداری شامل ہیں۔

پیتھولوجیکل سب ٹائپ پر مبنی سب گروپ گروپ کے تجزیے کے مطابق ، پی ایس سی کے مریضوں کا او آر آر 50٪ ، ڈی سی آر 90٪ تھا ، اور ابھی تک ڈی او آر نہیں پہنچا تھا۔ دوسرے این ایس سی ایل سی ذیلی قسم کے مریضوں کا او آر آر 48.8 فیصد تھا ، ڈی سی آر 95.1 فیصد تھا ، اور ڈی او آر 9.6 ماہ تک پہنچ گیا تھا ، جس میں میڈین پی ایف ایس 9.7 ماہ تھا۔ علاج لائنوں کی تعداد کی بنیاد پر سب گروپ گروپ کے تجزیے کے مطابق ، نئے علاج شدہ مریضوں کا ORR 54.2٪ تھا ، اور DCR 95.8٪ تھا۔ زیر علاج مریضوں کی او آر آر 46.0٪ تھی ، اور ڈی سی آر 91.9 فیصد تھا ، اور ابھی تک ڈی او آر نہیں پہنچا تھا۔

سییووٹینیب کے علاج سے متعلق منفی واقعات (AE) زیادہ تر 1 سے 2 درجے کے ہوتے ہیں۔ سب سے عام منفی رد عمل (15 per) میں پردیی ورم میں کمی لاتے ، متلی ، بلند AST / ALT اور الٹی شامل ہیں۔ علاج سے متعلق AEs کی وجہ سے علاج میں رکاوٹ کے واقعات کم تھے ، تقریبا 14 14٪ ، اور کوئی بیچوان نمونیا نہیں ہوا تھا۔

اس وقت ، اگرچہ چین میں کسی بھی MET-TKI کی منظوری نہیں دی گئی ہے ، تاہم چینی آبادی کے لئے چینی اصل MET-TKI ساولوتینیب کا گھریلو مرحلہ II رجسٹرڈ کلینیکل اسٹڈی (NCT02897479) اچھے نتائج حاصل کرسکتا ہے۔ اس تحقیق کی بنیاد پر ، این ایم پی اے نے پہلے ہی ایم ای ٹی کے علاج میں ساوولٹینیب کا علاج کیا ہے۔ ترجیحی جائزے میں این ایس سی ایل سی کے لئے 14 ایکسین اسکیپنگ اتپریورتنوں کے ساتھ نئی دوا کی درخواست شامل کی گئی تھی۔ اب تک ، دنیا بھر میں 1،000 سے زیادہ مریضوں پر مشتمل کلینیکل مطالعات میں ، ساوولیتنیب نے غیر معمولی MET جینوں والے متعدد ٹیومر میں اچھی طبی افادیت کا مظاہرہ کیا ہے اور اس میں قابل قبول حفاظتی خصوصیات ہیں۔ ہم توقع کرتے ہیں کہ سولولیٹینیب ہمارے ساتھ پیروی کرنے والی تحقیق میں مزید حیرت پیدا کرے گا۔