نیچر سب جرنل: PI3K روکنے والے ایک بڑے وبا کا آغاز کرنے والے ہیں۔

فاسفیٹائڈیلینوسیٹول 3-کناز (PI3K) کینسر اور مدافعتی عوارض میں وسیع پیمانے پر فعال ہے ، جس سے لوگوں کو علاج PI3K روکنے والوں کی نشوونما کے لیے خود کو وقف کرنا پڑتا ہے۔ اگرچہ منشیات کی ناقص رواداری اور منشیات کی مزاحمت جیسے مسائل ہیں ، کچھ PI3K روکنے والوں کو مارکیٹنگ کے لیے منظور کیا گیا ہے ، اور درجنوں ذیلی قسم کے انتخابی اور انفرادی پین- PI3K روکنے والے کلینیکل ڈویلپمنٹ مرحلے میں ہیں۔ توقع کی جاتی ہے کہ مستقبل میں مزید ہوں گے۔ ایک سے زیادہ PI3K روکنے والے لانچ کیے گئے۔ ہم پیشن گوئی کرتے ہیں کہ PI3K روکنے والوں کا میدان ایک بڑے دھماکے کا آغاز کرنے والا ہے ، اور توقع ہے کہ بلاک بسٹر ادویات مارکیٹ میں آ جائیں گی۔

نیچر سب جرنل نے PI3K روکنے والی تحقیق کا ایک جائزہ شائع کیا ، PI3Kα اور PI3Kδ روکنے والوں کے مزید استعمال کو فروغ دینے کے لیے کلینیکل ریسرچ میں اہم نتائج کو جمع کیا ، اور اس میدان میں اسباق اور مستقبل کے مواقع کا خلاصہ کیا۔ کینسر کے خلیوں کو نشانہ بنانے کے علاوہ ، نئے ثبوت کینسر امیونو تھراپی میں PI3K روکنے والوں کی صلاحیت کو ظاہر کرتے ہیں۔ یہ مضمون PI3Kα اور PI3Kδ روکنے والوں کے مزید استعمال کو فروغ دینے کے لیے کلینیکل ریسرچ میں اہم نتائج کا جائزہ لیتا ہے ، اور اس فیلڈ میں اسباق اور مستقبل کے مواقع کا خلاصہ کرتا ہے۔

فاسفیٹائڈیلینوسائٹائڈ 3-کناز (PI3K) ایک انٹرا سیلولر فاسفیٹائڈیلینوسائٹول کناز ہے جس میں فاسفیٹائڈیلینوسائٹول کناز سرگرمی نیز سیرین/تھرونائن (سیر/تھر) کناز سرگرمی ہے۔

PI3K کو تین اقسام میں تقسیم کیا جاسکتا ہے ، جن میں سے سب سے زیادہ مطالعہ I قسم PI3K ہے۔ اس قسم کا PI3K ایک ہیٹروڈائمر ہے جو ایک ریگولیٹری سب یونٹ p85 اور ایک اتپریرک سبونائٹ p110 (PIK3CA جین کے ذریعہ انکوڈ) پر مشتمل ہے۔ اتپریرک سب یونٹس کی چار اقسام ہیں: ، β ، δ ، اور۔ ان میں ، ، β ، اور p p85α ، p85β یا p55 ریگولیٹری سب یونٹس کے مطابق؛ اور p p101 اور p84/87 ریگولیٹری سب یونٹس سے مطابقت رکھتا ہے۔ ریگولیٹری سب یونٹ میں SH2 ڈومین ہے ، جو RTKs کے انٹرا سیلولر کناز ڈومین کو پہچان سکتا ہے اور کیٹیلیٹک سبونائٹ p110 کو چالو کرنے کا سبب بن سکتا ہے۔

وٹرو اور زینوگرافٹ ٹیومر ماڈل اسٹڈیز میں ، یہ پایا گیا ہے کہ PI3K روکنے والے سائٹوٹوکسائٹی کے بجائے کینسر کے خلیوں پر اینٹی پرویلیفریٹو اثر رکھتے ہیں۔ تاہم ، اس بات سے انکار نہیں کیا جاسکتا کہ PI3K روکنے والے ٹیومر کے خلیوں اور ٹیومر سٹروما ، انجیوجینیسیس اور مدافعتی نظام کو متاثر کرسکتے ہیں۔ مشترکہ اثر کینسر کے خلیوں کی موت کا سبب بنتا ہے۔

نئے شواہد سے پتہ چلتا ہے کہ PI3K روکنے والوں کو مسلسل انتظامیہ کی ضرورت نہیں ہے۔ وقفے وقفے سے انتظامیہ نہ صرف بہتر طور پر برداشت کی جاتی ہے ، بلکہ کینسر سے بچاؤ کے طریقہ کار کے طور پر زیادہ موثر بھی ہو سکتی ہے۔

PI3K روکنے والوں کی رواداری اب بھی ایک مسئلہ ہے۔ منفی واقعات میں ہائپرگلیسیمیا ، اسہال ، قوت مدافعت سے متعلقہ زہریلا اور انفیکشن شامل ہیں۔ PI3K isomers کی سلیکٹوٹی کو بہتر بنانا ایسے روکنے والوں کی مزید ترقی کی کلید ہوگی۔

PI3Kα روکنے والوں کے لیے ، ایک اہم ترقی چھاتی کے کینسر کی حساسیت کو بڑھانے کے لیے کمبی نیشن تھراپی پر مبنی زیادہ برداشت کرنے والی دوائیوں کی مقدار کا تعین ہو گی۔

PI3Kδ کا حیاتیاتی کام توقع سے زیادہ پیچیدہ ہے۔ PI3Kδ کو ویوو میں روکتے ہوئے مدافعتی ایکٹیویشن اور امیونوسوپریشن کے رجحان کا مشاہدہ کرتے ہوئے ، جو سوزش اور آٹومیون بیماریوں کے علاج کے لیے PI3Kδ کی طویل مدتی روک تھام کے لیے چیلنجز کھڑا کرتا ہے۔ فی الحال ، یہ مکمل طور پر واضح نہیں ہے کہ آیا یہ منفی رد عمل دیگر PI3K ذیلی قسموں جیسے PI3Kγ کو روکنے والے مرکبات کی وجہ سے ہوتے ہیں۔

فی الحال ، PI3Kδ روکنے والے بنیادی طور پر مختلف کینسر کے علاج میں استعمال ہوتے ہیں جن میں بی سیل کی خرابی اور ٹھوس ٹیومر شامل ہیں۔ بی سیل کی خرابیوں میں PI3Kδ کے کام کی تصدیق ہوچکی ہے ، لیکن اس کے زہریلے ہونے کی وجہ سے ، PI3Kδ روکنے والوں کو دوسری نئی ادویات اور/یا کیموتھریپی کی ناکامی کے علاج کے اختیار کے طور پر رکھا گیا ہے۔

سی ایل ایل کے مریضوں میں ایک دلچسپ مطالعہ کا نتیجہ یہ ہے کہ منفی واقعات کی وجہ سے علاج میں رکاوٹوں نے کلینیکل اثرات پر منفی اثر نہیں ڈالا ، اور حقیقت میں مجموعی طور پر بقا کو بہتر بنایا۔ ہم قیاس کرتے ہیں کہ کم از کم کچھ منفی واقعات میزبان کے مدافعتی ردعمل کو دلانے کے آثار ہیں ، جنہیں اینٹی ٹیومر مدافعتی اثرات کے طور پر استعمال کیا جا سکتا ہے۔